导读
抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是最为常见的与抗体介导的突触功能障碍相关自身免疫性脑炎，其特征是精神病亚急性发展、癫痫性发作、记忆力减退、自主神经不稳定、意识水平降低[1]。该疾病可由表达NMDAR的卵巢畸胎瘤触发或可继发于病*性脑炎，而大多数情况下，起因并不明确[2-4]。
已有报道证明了系统性免疫异常与免疫介导的神经系统疾病相关，如视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）和多发性硬化症之间的相互联系[5-6]。最近，一些研究表明，抗NMDAR脑炎的患者经常会出现抗甲状腺抗体异常和补体水平升高的现象，这可能会影响疾病的预后[7-9]。系统性自身免疫性疾病的自身抗体，如抗核抗体（ANA）、可提取核抗原自身抗体（ENA）、类风湿因子（RF）和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）在自身免疫性脑炎（AE）患者中也曾被检出，但相关报道的文献数量有限[8,10]，而系统性自身抗体与抗NMDAR脑炎之间的关联尚未被深入讨论过。
以下研究[11]旨在分析抗NMDAR脑炎患者血清中的系统性自身抗体，并探究其与患者临床特征的关系。
对象和方法
1.研究对象
患者该项回顾性研究纳入了年2月至年12月医院收治的39例抗NMDAR脑炎患者，对抗NMDAR脑炎的确诊依据其诊断标准进行[12]。采用间接免疫荧光测定法（EUROIMMUN，MedicalLabordiagnostika，德国吕贝克）针对NMDAR的IgG抗体进行筛查[9]。
对照组疾病对照组包括依据诊断标准所确认的39位NMOSD患者[13]。健康对照组包括在院内健康检查中心进行健康检查的78人。
2.研究方法
分别记录以上患者的性别、年龄、临床表现、从发病到住院的时间、住院时长和随访时长。回顾脑部磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）的检查。患者接受一线免疫治疗（类固醇和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、有无血浆置换）、二线免疫治疗（利妥昔单抗、有无环磷酰胺）。在入院和出院时使用改良RANKIN量表（mRS）评估患者的神经功能和预后。
血清中系统性自身抗体分析在医院临床风湿病免疫实验室，采用TenflyPhoenix自动印迹分析仪（YHLO，中国深圳）测定系统性自身抗体（抗核抗体、抗可溶性抗原抗体、类风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体）[6]。在入院（免疫治疗之前）、出院和最后一次随访时分别收集样本。
统计分析该研究中的所有定量数据均以平均值±标准差（SD）或中位数（范围）表示。使用Mann-WhitneyU检验或T检验来处理定量数据，使用卡方检验或F检验来分析定性数据，使用Spearman的等级检验分析两个变量之间的关系，p0.05的值被认为具有统计学意义，统计分析由SPSS22.0版软件进行。
结果
1.人口统计学特征
表1列出了患者及对照的人口统计学特征。共有39例抗NMDAR脑炎患者（年龄27.7±12.7岁；女性:男性=19:20），39例NMOSD患者（年龄41.1±13.8岁；女性:男性=36:3）和78位对照者（年龄30.3±12.2岁；女性:男性=41:37）参加了本研究。其中，十名患者（25.6%）患有卵巢畸胎瘤，未检测到其他肿瘤。患者起病的临床表现，21例（53.8%）为癫痫发作，29例（74.4%）为行为和精神障碍，20例（51.3%）为意识障碍，9例（23.1%）表现为短期记忆缺陷。14例（35.9%）患者的MRI结果表现异常，而25例（64.1%）患者的CSF结果异常。CSF中抗NMDAR抗体的滴度中位数为1:64（1:1~1:）。入院时，用于评估抗NMDAR脑炎严重程度的mRS评分中位数为4（范围1~5）。接受一线治疗的患者有24例（61.5%），接受一线和二线免疫治疗的患者为15例（38.5%）。31名患者（79.5%）出院时预后良好（mRS2）。抗NMDAR脑炎患者血清中的系统性自身抗体出现频率比健康对照者高（23.1vs.2.6%，p=0.），抗NMDAR脑炎患者血清中的系统性自身抗体出现频率比NMOSD患者低（23.1vs.48.7%，p=0.））。
注：
CSF：脑脊液；F：女；M：男；MRI：磁共振成像；mRS：改良RANKIN量表；NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受体；NMOSD：视神经脊髓炎谱系障碍；
SD：标准偏差。
p1：抗NMDAR脑炎vs.NMOSD；p2：抗NMDAR脑炎vs.健康对照；p3：NMOSDvs.健康对照。
表1.抗NMDAR脑炎患者和对照的人口统计学特征
2.临床特征
血清系统性自身抗体阳性的抗NMDAR脑炎患者的临床特征，如表2所示，有9名患者（年龄30.0±16.2岁；女性:男性=6:3）的血清自身抗体为阳性，包括7例ANA阳性，1例ANCA阳性和1例抗着丝点抗体阳性。没有患者被诊断出患有非器官特异性自身免疫性疾病，例如系统性红斑狼疮、干燥综合征（SS）、类风湿关节炎（RA）。治疗后，有7例（77.8%）血清自身抗体在出院时转为阴性。从出院至最后一次随访，所有抗NMDAR脑炎患者血清中的系统性自身抗体结果均无变化。
注：
ANA：抗核抗体；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体。
表2.血清自身抗体阳性的抗NMDAR脑炎患者的临床特征
系统性自身抗体阳性和阴性的抗NMDAR脑炎患者的临床特征比较如表3所示，自身抗体阳性和阴性的抗NMDAR脑炎患者之间在性别和年龄上无统计学差异（p0.05）。但血清系统性自身抗体阳性组患者的意识障碍比阴性组更频发（88.9vs.40.0%，p=0.02）。两组之间的MRI结果（表4）、CSF异常、CSF抗NMDAR抗体滴度、入院mRS、发病至住院时间、住院时长、随访时长和免疫治疗均无差异（p0.05）。自身抗体阳性组的预后相比自身抗体阴性组差（55.6vs.86.7%，p=0.）（图1），提示抗NMDAR脑炎患者血清自身抗体与预后之间的关系。抗NMDAR脑炎患者的血清自身抗体与预后之间呈负相关（r=-0.，p=0.）。
表3.根据血清中系统性自身抗体状况比较抗NMDAR脑炎患者的临床特征
表4.根据血清中系统性自身抗体状况比较抗NMDAR脑炎患者的MRI特征
图1.抗NMDAR脑炎患者的预后
自身抗体阳性组较自身抗体阴性组差（55.6vs.86.7％，p=0.）
讨论
在该研究中，作者发现抗NMDAR脑炎患者血清中系统性自身抗体阳性率高于健康对照组，但低于NMOSD患者组。同时我们还发现，ANA是抗NMDAR脑炎中最常见的系统性自身抗体，但并没有患者被诊出患有非器官特异性自身免疫性疾病。此外，抗NMDAR脑炎患者的良好预后与其血清自身抗体呈显著负相关。据悉，这是首次分析抗NMDAR脑炎患者系统性自身抗体的研究。
自身抗体是免疫系统无法区分“自我”和“非自我”，以人自身抗原为目标发生自身免疫的结果[13]。自身抗体会引起器官的炎症、损伤和/或功能障碍，从而导致自身免疫性疾病。由系统性自身抗体引起的疾病（包括ANA、ENA、RF和ANCA）会影响多个器官或系统。部分报告已发现，特发性炎症性脱髓鞘疾病患者自身抗体阳性，且可并发系统性自身免疫性疾病[5,15]。已有研究发现，25.8%的NMOSD患者并发系统性或器官特异性自身免疫性疾病[6]，约一半的NMOSD患者ANA或抗SSA抗体阳性。最近有研究发现，抗NMDAR脑炎患者经常出现抗甲状腺抗体异常和补体水平升高的现象与其短期预后相关[7-9]。此外，在该研究中，只有9/39的抗NMDAR脑炎患者的系统性自身抗体呈阳性（7例ANA，1例ANCA和1例着丝粒抗体），且滴度较低。同时没有患者被诊断为系统性自身免疫性疾病并发症。该研究结果与Zhao等人最近发表的论文有所不同，后者发现抗NMDAR脑炎可以与非器官特异性自身免疫性疾病（例如红斑狼疮）共存[16]。后者还发现，在富含抗亮氨酸的神经胶质瘤灭活的1型脑炎中，自身免疫性疾病比抗NMDAR脑炎更常见，且自身免疫性并发症不会影响AE的临床进程。抗NMDAR脑炎中最常见的自身抗体ANA可能在多种自身免疫性疾病中呈阳性，包括狼疮、SS、RA和自身免疫性肝炎，以及受许多非自身免疫性因素影响，例如肿瘤、传染病和药物使用[17,18]。另外，据报告健康人的ANA阳性频率为2%~20%[19-21]。在该研究中，健康对照组自身抗体阳性的发生率相对较低，为2.6%。此外，抗NMDAR脑炎患者的自身抗体阳性率高于健康对照组。自身免疫性疾病是由复杂的遗传易感性引起的，这种易感性可归因于多种遗传变异和人类白细胞抗原（HLA）等位基因[22,23]。一种自身免疫性疾病可增加另一种自身免疫性疾病的发病率，并且，自身免疫性疾病的患者可同时出现多种抗体阳性。最近的研究表明，抗NMDAR脑炎与HLA等位基因有关[24,25]。也许，遗传易感性是抗NMDAR脑炎患者自身抗体出现频率增加的重要原因。
该研究同时根据自身抗体对抗NMDAR脑炎患者的临床特征进行了比较，超过一半的抗NMDAR脑炎患者存在意识障碍。Lin等人进行的研究表明意识障碍通常是其严重的综合症[7]，这与该研究结果相一致。而且，作者发现自身抗体阳性组的意识障碍比阴性组更为常见。另外，抗NMDAR脑炎患者的自身抗体与预后呈负相关。在自身抗体阳性人群中发现，严重的综合症可导致患者不良预后，其具体原因未知，推断可能的原因之一是由于系统性自身抗体阳性患者其免疫系统发生了严重紊乱。在神经精神性狼疮患者的脑脊液中检测到系统性自身抗体阳性，这在血脑屏障（BBB）的破坏中起着重要作用[26-28]。最近的研究表明，抗NMDAR抗体阳性患者的血脑屏障完整性受到损害[29,30]。尽管作者未对脑脊液中的系统性自身抗体进行检测，但可推测，由于血清系统性自身抗体及针对神经元表面抗原的抗NMDAR抗体可以进入大脑，二者可相互作用进而损伤神经元，导致BBB的破坏。系统性自身抗体与抗NMDAR抗体之间的协同作用可能导致更严重的症状，例如意识障碍，从而升高mRS评分。
抗NMDAR脑炎是可以治疗甚至可被治愈的疾病。在该研究中，近80％的患者出院时预后良好（mRS2），这与之前的研究相一致[1,31]。抗NMDAR脑炎的主要治疗方法是逐步升级免疫疗法及切除肿瘤[1,12]。在该研究中，接受一线免疫治疗患者有24例（61.5%），接受了一线及二线免疫治疗患者有15例（38.5%）。尽管差异无统计学意义，但与无系统性自身抗体的患者相比，有更多出现系统性自身抗体的抗NMDAR脑炎患者接受了二线免疫治疗。该发现与临床特征一致，即系统性自身抗体患者意识障碍更为普遍，尽管入院时mRS的差异在统计学上无统计学意义。
当然，该研究也有一定的局限性。首先，样本量相对较小。其次，仅在血清中检测到系统性自身抗体，而在CSF中未检测到。第三，作为回顾性研究，偏倚是不可避免的。总之，已有数据表明，抗NMDAR脑炎患者血清中的系统性自身抗体阳性率比健康对照组更高，但同时却低于NMOSD患者组，且与疾病的严重程度相关。
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参考文献：
TitulaerMJ,McCrackenL,GabilondoI,ArmangueT,GlaserC,IizukaT,etal.Treatmentandprognosticfactorsforlong-termout